第四代EGFR临床计划
尽管前三代EGFR抑制剂是现阶段治疗携带相关EGFR基因突变的非小细胞肺癌的主力用药,临床上尚有很多无法满足的实际需求,绝大多数病人的治疗仍面临最终复发的结局。 为解决这些问题,博生根据其四代EGFR候选抑制剂的药理药效特点,设计了有针对性的早期临床实验。比如,除了入组对一代和二代EGFR抑制剂耐药的NSCLC肺癌病人,拟同时测试对三代EGFR产生耐药的病人人群。另外,在临床实验初步证实药物安全性的前提下,博生临床试验将尽快安排和其他药物的联合实验,为目前尚无理想治疗手段的特定肺癌病人人群探索最佳用药组合。
第四代EGFR研发历程
博生药物研发的初期以小分子靶向和肿瘤免疫药物为主。经过近两年的临床前试验准备,博生公司于2015年九月申报了四代EGFR抑制剂的国际专利并正式进入国内外IND准备阶段。经过科学筛选,确定了ES-072为进入临床前期的博生候选药。临床前的试验数据显示,其和刚上市的三代EGFR抑制剂药相比具有高效低毒的特性。对三代药耐药的肺癌细胞仍对博生候选药敏感。公司计划于2016年底将该候选药推入国内外临床一期实验。
第四代EGFR研发团队
浙江博生医药有限公司是其核心团队自2012年起开始酝酿,于2014年在浙江注册的符合国际规范的国内新型药企公司,其核心研发成员具有美国哈佛医学院和中国顶级药物研发院所的多年药物研发经验。博生以精准医学的核心理念为指导,致力于研发世界一流的靶向药物和生物治疗手段,为肺癌患者和乳腺癌等常见肿瘤患者提供世界最先进的个性化精准治疗方案。
      博生研发成员是一个开放的,了解药物研发国际规范并深刻理解国内外药监政策的药物研发团队。是以“国家千人计划”之一、哈佛医学院终身教授袁钧瑛和浙大博士生导师、哈佛大学医学院博士后夏宏光,携手蔡冬坡、俞强、马大为强强联合,组建一支有150人的科研团队,团队的视野还体现在:其初期的包括四代EGFR抑制剂在内的在研候选药物已包含最具潜力的小分子靶向药物和检查点免疫治疗及其合理组合之理念。在IND申报后的临床实验阶段,博生将依据国际规范对实验进行先进管理并安全有效地实现各个里程碑的目标要求,并和中后期的临床实验进行无缝对接,争取尽快积累安全有效临床数据,最终通过监管审查并实现药物上市。
EGFR抑制剂发展历程

免疫治疗部分——T790M突变造成一二代抑制剂耐药

       在明确EGFR激活突变可预测肺腺癌患者接受吉非替尼治疗的获益情况之后刚刚过去10年,现在又报道了两个第三代EGFR抑制剂的疗效。这些选择性地针对EGFR激活突变和T790M“看门人”耐药突变的新抑制剂毫无疑问将会成为肺腺癌下一个里程碑式的治疗。几乎60%的第一代(厄洛替尼、吉非替尼)和第二代(阿法替尼)EGFR抑制剂耐药都是由T790M突变造成的。
在2015年发表的两项I/II试验中,在经第一/二代EGFR抑制剂治疗时发生进展并且T790M突变呈阳性的转移性NSCLC患者中,
第三代EGFR抑制剂rociletinib(CO 1686)和osimertinib(mereletinib,AZD9291)的客观缓解率分别为59%和61%。这些药物在达到这种治疗效果的同时,其毒性事件很少且可预测。一个例外是rociletinib相关的高血糖症,这种毒副反应似乎可归咎于药物
代谢产物对IGFR1的抑制作用;不过,这种相互作用事实上是有益的,因为对EGFR抑制剂的耐药性可能部分受到IGFR1旁路信号通路的调控。

FDA批准osimertinib用于特定晚期非小细胞肺癌患者

       在2015年末,基于以上这些发现,美国FDA批准了osimertinib用于治疗EGFR T790M阳性的对第一/二代EGFR抑制剂耐药的转移性NSCLC患者。
不幸的是,在2015年也报道了对这些第三代药物的“继发性耐药”现象。在一项包含27例患者的研究中,根据治疗前和疾病进展
后的肿瘤样本或循环细胞游离DNA的“液体活检”(cfDNA)的检测结果,有10例患者的EGFR T790M等位基因缺失;其中2例患者接受了rocelitinib治疗,患者的肿瘤组织具有小细胞肺癌(SCLC)表型,且携带RB1变异。6例接受了osimertinib治疗的患者获得了另一个EGFR突变,C797S,体外研究证实该突变可导致对osimertinib的耐药性。
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关于ERFR抑制剂
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种,该家族包括EGFR (ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1,突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,细胞膜贯通,分子量170KDa。EGFR位于细胞膜表面,靠与配体结合来激活,包括EGF和TGFα(transforming growth factor α)。激活后,EGFR由单体转化为二聚体,尽管也有证据表明,激活前也存在二聚体。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员聚合来激活,例如ErbB2/Her2/neu。
       EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路,包括Y992, Y1045, Y1068, Y1148 and Y1173等激活位点。 这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化,包括MAPK,Akt和JNK通路, 诱导细胞增殖。受体激活对于皮肤的免疫来说很重要。
关于第四代EGFR
第四代EGFR抑制剂的国际专利并正式进入国内外IND准备阶段。经过科学筛选,确定了ES-072为进入临床前期的博生候选药。临床前的试验数据显示,其和上市的三代EGFR抑制剂药相比具有高效低毒的特性,对三代药耐药的肺癌细胞仍对博生候选药敏感,有效解决了患者治愈过程中出现耐药性的问题。
关于肺癌
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肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高,男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,女性发病率占第二位,死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确,大量资料表明,长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明:长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍,开始吸烟的年龄越小,患肺癌的几率越高。此外,吸烟不仅直接影响本人的身体健康,还对周围人群的健康产生不良影响,导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。城市居民肺癌的发病率比农村高,这可能与城市大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟,并加强城市环境卫生工作。

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肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高,男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,女性发病率占第二位,死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确,大量资料表明,长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明:长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍,开始吸烟的年龄越小,患肺癌的几率越高。此外,吸烟不仅直接影响本人的身体健康,还对周围人群的健康产生不良影响,导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。城市居民肺癌的发病率比农村高,这可能与城市大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟,并加强城市环境卫生工作。

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我们离肺癌有多远
有权威媒体显示,中国每年新发癌症病例约为312万例,平均每天确诊8550人,每分钟就有6人被诊断为癌症。对比过去的30年,中国的肺癌死亡率上升了465%,更值得注意的是,肺癌的发病率还在逐年上升,呈迅猛上涨势头。  根据北京市卫计委此前发布的癌症数据显示,目前,北京市发病率最高的癌症是肺癌,近10年间北京市肺癌发病率的增长超过了四成。这与近些年来,北京日益严重的雾霾污染基本是一致的,呈正相关性。   2013年10月,世界卫生组织下属的国际癌症研究机构(IARC)发布报告,首次将大气污染,特别是其中的大气颗粒物,确定为人类致癌物,其致癌风险归为第1类。报告指出,有充足证据显示,大气污染与肺癌之间有因果关系。 研究表明,大气颗粒物可对人体的呼吸系统、心血管系统、神经系统以及免疫系统等产生不良影响,与哮喘、慢性阻塞性肺疾患、高血压、冠心病、糖尿病在内的多种疾病的发病或病情加重有关。此外,大气颗粒物污染也与新生儿低出生体重、早产等不良妊娠结局的高发有关。

这并非危言耸听!PM2.5当中有15种致癌物,其中世界上最强的致癌物苯并(a)芘的含量超国家标准值14倍。 大气污染导致的雾霾,已经深度影响到了民众的生活,雾霾治理的问题已经受到各方的极度重视。北京市环保局副局长、新闻发言人方力此前曾表示,到2030年,北京PM2.5年均浓度有望达到35微克/立方米的国家标准。不过,达标也并不意味着不再出现重污染,而是重污染天数大幅减少,污染浓度大幅降低。这也就意味着,要想没有雾霾,首都人民还得再等上15年! 

有权威媒体显示,中国每年新发癌症病例约为312万例,平均每天确诊8550人,每分钟就有6人被诊断为癌症。对比过去的30年,中国的肺癌死亡率上升了465%,更值得注意的是,肺癌的发病率还在逐年上升,呈迅猛上涨势头。  根据北京市卫计委此前发布的癌症数据显示,目前,北京市发病率最高的癌症是肺癌,近10年间北京市肺癌发病率的增长超过了四成。这与近些年来,北京日益严重的雾霾污染基本是一致的,呈正相关性。   2013年10月,世界卫生组织下属的国际癌症研究机构(IARC)发布报告,首次将大气污染,特别是其中的大气颗粒物,确定为人类致癌物,其致癌风险归为第1类。报告指出,有充足证据显示,大气污染与肺癌之间有因果关系。 研究表明,大气颗粒物可对人体的呼吸系统、心血管系统、神经系统以及免疫系统等产生不良影响,与哮喘、慢性阻塞性肺疾患、高血压、冠心病、糖尿病在内的多种疾病的发病或病情加重有关。此外,大气颗粒物污染也与新生儿低出生体重、早产等不良妊娠结局的高发有关。

这并非危言耸听!PM2.5当中有15种致癌物,其中世界上最强的致癌物苯并(a)芘的含量超国家标准值14倍。 大气污染导致的雾霾,已经深度影响到了民众的生活,雾霾治理的问题已经受到各方的极度重视。北京市环保局副局长、新闻发言人方力此前曾表示,到2030年,北京PM2.5年均浓度有望达到35微克/立方米的国家标准。不过,达标也并不意味着不再出现重污染,而是重污染天数大幅减少,污染浓度大幅降低。这也就意味着,要想没有雾霾,首都人民还得再等上15年!